TEMA 4 - PRIMERA PARTE - INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Y RELACIONES INTERPROFESIONALES.

TEMA 4.

Primera Parte: la etica en algunos aspectos de la investigación científica médica.

1.  El Placebo

A.   Placebo. Concepto. Origen. Historia.

B.   Naturaleza del placebo y Cuestionamientos éticos a su uso.

     2, Normas de buena práctica de ensayos clínicos

     3. El ensayo clínico.

A.   Fases del ensayo clínico:

B.   Exigencias del ensayo clínico:

C.   Metodología del ensayo clínico

4   4. Ética del ensayo clínico.

A.   Revisión de los ensayos clínicos

B.   Los niños en los ensayos clínicos

5   5. Fraude cientifico:

6   6. Ética en las publicaciones científicas:

1. El placebo.

A. Placebo. Concepto. Origen. Historia.

Placebo es una intervención diseñada para simular una terapia médica, que no tiene un efecto biológico sobre una determinada enfermedad. En latín significa “me gustará”.

La historia de la medicina aporta muchos ejemplos que hacen pensar que la historia del tratamiento médico es la historia del efecto placebo. Fue la Iglesia Católica la que dio impulso a los placebos, ya que en el siglo XVI, para desacreditar a los que se lucraban con los exorcismos, se le ocurrió mostrar falsos objetos sagrados a aquellos que decían estar poseídos por el demonio y si dejaban de estar poseídos, se demostraba la falsedad de la posesión. La idea cundió entre la comunidad médica y a partir del siglo XVIII se extendió el uso de tratamientos inocuos. El espaldarazo definitivo llegó con la aprobación de los ensayos clínicos después de la II Guerra Mundial.

B. Naturaleza del placebo y Cuestionamientos éticos a su uso.

Los ensayos clínicos controlados con placebo son, sin  duda, el estándar ideal para la obtención de los más  altos niveles de evidencia para probar la eficacia de una  intervención, tal como la Declaración de Helsinki es el  patrón de oro para los aspectos éticos en la investigación  médica.

Esta Declaración, en su revisión del año 2000,  determina en el principio 29, los aspectos referentes a  la investigación médica cuando esta se combina con  la práctica clínica e incluye la participación de grupos  controles. A la letra dice:

“Los posibles beneficios, riesgos,  costos y eficacia de todo procedimiento  nuevo deben ser evaluados mediante su comparación con los mejores  métodos preventivos, diagnósticos  y terapéuticos existentes. Ello no  excluye que pueda usarse un placebo,  o ningún tratamiento, en estudios  para los que no hay procedimientos  preventivos, diagnósticos o  terapéuticos probados”.

Este principio, aunque suprime la primera parte de la  antigua norma II.3, que en sentido estricto impedía  cualquier investigación posterior a la confirmación  del primer procedimiento terapéutico, sigue negando  aparentemente sin excepción alguna la justificación  ética a los ensayos clínicos con placebo cuando hay  una terapia probada. Esto ha suscitado diferentes  pronunciamientos e interpretaciones de importantes  instituciones relacionadas con la investigación en seres  humanos.

La Conferencia Internacional para la Armonización de  Requerimientos Técnicos para el Registro de Fármacos  de Uso Humano (ICH), el año 2000, señaló entre sus  Consideraciones para la Elección del Grupo Control, que  generalmente no existe conflicto ético al utilizar placebo  cuando se prueba un tratamiento nuevo en una condición  para la cual no se conoce un tratamiento efectivo. Sin  embargo, aun existiendo una terapia efectiva, puede ser  necesaria una comparación con placebo para la evaluación  inicial de una droga en investigación, pudiendo hacerse  este diseño, ético bajo las siguientes condiciones: 

• Que no exista riesgo de daño irreversible para los  sujetos.
• Que se enfatice la condición no coercitiva del estudio.
• Que el paciente esté totalmente informado de  las terapias disponibles y las consecuencias de  postergar el tratamiento.

La Agencia Europea para la Evaluación de los Productos  Médicos, en junio de 2001 emite un pronunciamiento en el  que apoya el uso juicioso del placebo, aun en el contexto  de existir tratamientos probados, cuando no representa  un riesgo de daño irreversible al paciente, ya que este  tipo de estudios son necesarios para satisfacer las  necesidades públicas de lograr el desarrollo de terapias  alternativas de mayor eficacia.

El Consejo de Organizaciones Internacionales de las  Ciencias Médicas, realizado en Ginebra el año 2002,  difundió las Pautas Éticas Internacionales para la  Investigación Biomédica en Seres Humanos, señalando  en la pauta 11, que:

“…por regla general, los sujetos  de investigación en el grupo control de un ensayo de  diagnóstico, terapia o prevención, debieran recibir una  intervención de efectividad comprobada. En algunas  circunstancias, puede ser éticamente aceptable usar  un control alternativo, tal como placebo o ausencia de  tratamiento”.

Teniendo en consideración estos conceptos, se  desprende que el placebo puede utilizarse:

• Cuando no existe una intervención de efectividad  comprobada.
• Cuando la omisión de una intervención de efectividad  comprobada expondría a los sujetos, a lo sumo, a  una molestia temporal o a un retraso en el alivio de  los síntomas.
• Cuando el uso de una intervención de efectividad comprobada como control no produciría resultados  científicamente confiables y el uso de placebo no  añadiría ningún riesgo de daño serio o irreversible  para los sujetos.

Frente a la controversia suscitada, la Asociación Mundial  de Médicos tuvo que emitir en el año 2002 una Nota  Aclaratoria del párrafo 29 de la Declaración de Helsinki en la cual:

“…reafirma que se debe tener muchísimo  cuidado al utilizar ensayos con placebo y, en general,  esta metodología solo se debe emplear si no se cuenta  con una terapia probada y existente”.

Sin embargo,  los ensayos con placebo son aceptables éticamente  en ciertos casos, incluso si se dispone de una terapia  probada y si se cumplen las siguientes condiciones:

• Cuando por razones metodológicas, científicas y  apremiantes, su uso es necesario para determinar  la eficacia y la seguridad de un método preventivo,  diagnóstico o terapéutico.
• Cuando se prueba un método preventivo, diagnóstico  o terapéutico para una enfermedad de menos  importancia que no implique un riesgo adicional,  efectos adversos graves o daño irreversible para los  pacientes que reciben el placebo.

Estos lineamientos han desencadenado un gran debate mundial que ha polarizado a los investigadores en dos  grupos denominados “ortodoxos del placebo”, quienes  remarcan la necesidad metodológica de los ensayos  clínicos controlados con placebo, y “ortodoxos del control activo”, quienes acusan a los seguidores del placebo de  sacrificar los aspectos éticos y los derechos y el bienestar  de los pacientes por un supuesto rigor científico.

Esta controversia está implícita e intrínsecamente ligada  al aspecto del retiro del tratamiento, específicamente a  los considerados probados y estándar, en el curso de la  investigación de nuevos medicamentos.

Los aspectos éticos de suspender los tratamientos  probados van más allá de la polémica del uso del placebo y conducen directamente al Código de Núremberg, el que  identifica los conflictos de intereses que los investigadores  clínicos pueden experimentar al tratar de mantener al  mismo tiempo los mejores intereses para los pacientes y  los mejores intereses para su investigación.

A la luz de esta información, los puntos principales de  esta controversia son los relacionados a la confiabilidad  de los “tratamientos probados” y los criterios de daño no  irreversible como estándares para el uso apropiado de  los grupos de placebo en los ensayos clínicos.

La corriente denominada Medicina Basada en  Evidencias, ha desencadenado una masiva revisión de  los tratamientos “estándares”, “usuales“ o “probados”, lo  que en opinión de muchos expertos es su principal aporte.

Esto ha determinado la necesidad de obtener niveles de  evidencia cada vez más exigentes para catalogar un  medicamento como realmente eficaz o probado en una  determinada patología. La exigencia de esta revisión es  el principal sustento para el diseño metodológico de los  ensayos clínicos controlados con grupo de placebo.

Debe considerarse que un ensayo clínico controlado con grupo de placebo podría tener racionalidad científica y  ética si:

• Existen terapias parcialmente efectivas o ”no  probadas” bajo los estándares de Medicina Basada  en Evidencias, o…
• Si los tratamientos probados tienen efectos adversos  serios.

Sin embargo, para determinar si un ensayo clínico controlado  con placebo puede ser éticamente aceptable, debemos  realizar el análisis integral y específico del proyecto y del  tema que se va a investigar, y prever el menor riesgo para  las personas que participen en él. Asimismo, debemos  conocer la opinión del investigador, asegurarnos de la  suficiente información acerca del estudio por parte del  paciente y atender el juicio razonable y ponderado del  Comité de Ética Independiente.

Más aún, los criterios éticos, entendidos como los  principios que guían la investigación biomédica, son  iguales para todos los grupos etarios, sin embargo la  condición especial de manejabilidad del grupo pediatrico  requiere consideraciones, particulares en cada estudio  de investigación.

La investigación científica en humanos puede ser una  actividad primariamente cognoscitiva, pero es a su vez  beneficente, ya que el objetivo principal y final de la  generación del conocimiento es utilizarlo en beneficio  de brindar el mejor tratamiento a nuestros pacientes,  principio que guía la práctica clínica de todos quienes  suscribimos, en el día a día, nuestra vocación de servir.

La nueva Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial en su versión 2008 (Seúl) contiene modificaciones importantes y también formula de manera más precisa algunos conceptos fundamentales que a nuestro juicio mejoran notablemente la redacción del articulado.

Entre los cambios producidos en la nueva versión merecen destacarse los que figuran a continuación.

• En el artículo 1 se incluye una frase que advierte que debe considerarse la Declaración en su forma íntegra (en la versión anterior, esto figuraba brevemente en el artículo 32). Consideramos importante el cambio de ubicación de la aclaración, pues esto no sólo da mayor énfasis a este concepto sino que también contrarresta la tendencia generalizada a discutir algunos artículos fuera de contexto, alterando de ese modo su significado.
• En el artículo 2 se alienta a personas no médicas a adoptar estos principios en sus investigaciones, con lo cual se amplía el ámbito de quienes deben responsabilizarse por las acciones tomadas.
• En el artículo 5 se pone énfasis en la consideración de las poblaciones sub representadas en las investigaciones, para que se les brinde acceso apropiado a su derecho de participar.
• En el artículo 11 se amplían los deberes que debe cumplir el médico (investigador), ya que además de proteger la vida, la dignidad, la salud y la intimidad del sujeto, debe también proteger el derecho a la integridad, la autodeterminación y la confidencialidad. Al reiterar la protección de la dignidad de las personas, sale al cruce de quienes han considerado este concepto, la dignidad, como vacío de contenido, pretendiendo limitarlo al respeto de la autonomía.
• En el artículo 14 se demanda la necesidad de explicitar los procedimientos que les permitan a los sujetos intervinientes en el estudio el acceso post-estudio a los beneficios de la investigación (esta obligación corresponde a la nota de aclaración del año 2002 al previo artículo 30). De esta forma se obliga a los patrocinadores e investigadores a explicitar este requerimiento en los protocolos y/o hojas de información al paciente, y a los Comités de Ética de Investigación a exigirla. Sin embargo, al no aclararse quién debe garantizar este acceso, la norma puede convertirse en una expresión de buenas intenciones.
• En el artículo 15 se insiste en que todo estudio de investigación en seres humanos debe tener la aprobación de un Comité de Ética de Investigación Independiente (CEI), a quien se obliga también a "considerar las leyes y reglamentos vigentes en el país, así como las normas y estándares internacionales aplicables, no permitiendo que éstos reduzcan o eliminen ninguna de las protecciones para los sujetos de investigación enunciadas en esta Declaración".
• El nuevo contenido del artículo 17 se refiere a las poblaciones (o comunidades) vulnerables, quienes en base a esa condición, demandan especial atención en la defensa de su autonomía.
• Otro artículo cuyo contenido es totalmente nuevo es el 19, que obliga a inscribir a todo estudio de investigación en una base de datos públicos antes de reclutar al primer sujeto. Esta exigencia fue objetada por la industria farmacéutica, aduciendo que no deberían estar incluidos en esta prescripción los estudios de fase I, por razones referidas al secreto industrial y a los derechos de propiedad intelectual.
• El artículo 24, referido al consentimiento informado, fue reformulado de una manera más precisa en lo que se refiere a sujetos legalmente incapaces, tema que abordan también los artículos 27 al 29. Se añadió en el artículo 28 que "el desacuerdo del sujeto potencial debe ser respetado" (en la versión inglesa dice "should").
• El nuevo artículo 25 hace referencia a situaciones en las que obtener el consentimiento informado sería imposible o impracticable, como por ejemplo la reutilización de datos o tejidos; para esos casos obliga a consultar a un Comité de Ética de Investigación.
• En el artículo 30, referido a la publicación de los resultados, se agrega que los autores "…deben adherir a las normas éticas aceptadas para la publicación" y que deben publicarse tanto los resultados negativos e inconclusos como los positivos.

2. Normas de buena práctica de ensayos clínicos

Las normas estándar internaciones éticas y de calidad para el diseño de ensayos clínicos son:

• Respeto a los principios éticos.
• Garantía de validez de datos y resultados.
• Protocolo de investigación adecuado.

En todo estudio de investigación, debe haber rigor científico, el cual aumenta en los distintos tipos de estudio de investigación: notificación de un caso, notificación de una serie de casos, estudios transversales, estudios de casos y controles, estudios de cohortes y ensayos clínicos.

3. El ensayo clínico.

El ensayo clínico es toda investigación en series humanos realizada con la finalidad de: confirmar o determinar efectos clínicos, farmacológicos o farmacodinámicos, detectar reacciones adversas, estudiar su metabolismo, determinar su seguridad y comprobar su eficacia.

En un ensayo clínico:

• Se comparan dos o más fármacos o tratamientos en dos grupos (uno con el tratamiento antiguo y otro con el tratamiento nuevo).
• Se demuestra que el nuevo tratamiento es mejor o igual que el antiguo para poder validar el ensayo clínico.

A - Fases del ensayo clínico:

• Fase previa en animales/laboratorio.
• Fase I en individuos sanos: observar la absorción, distribución, metabolismo, excreción, seguridad y eficacia, mediante el ingreso y estudio de los individuos sanos.
• Fase II en pacientes (personas enfermas): búsqueda de dosis.
• Fase III: reproducir un uso clínico controlado.
• Fase IV: postcomercialización. Se debe estudiar la seguridad que ofrezca mediante un seguimiento del medicamento y sus efectos en los pacientes.

B - Exigencias del ensayo clínico:

• Asignación aleatoria de los participantes; nadie sabe quién va a qué ensayo.
• Enmascaramiento. Ni el paciente ni el médico saben qué opción toma cada paciente (doble ciego), para evitar sesgos.
• Ensayo controlado: grupos de comparación homogéneos.
• Uso de placebo si no hay un tratamiento eficaz.

Cuando al paciente se le va a someter a un ensayo, se le da una hoja de consentimiento informado, donde deben exponerse todos los aspectos (objetivo, métodos, riesgos, beneficios, toxicidad, voluntariedad, tratamientos alternativos, confidencialidad de datos, gastos y responsable de los mismos, investigador responsable…). Debe ser comprensible por el paciente.

Al ser tan caros, los ensayos clínicos casi siempre están financiados por empresas privadas, por lo que su información puede estar sesgada por el interés económico de los patrocinadores. Por tanto, debemos controlar que toda la información publicada sea veraz.

C - Metodología del ensayo clínico.

• Validez interna. Hay que tener en cuenta: asignación aleatoria, enmascaramiento (doble ciego), tamaño de la muestra y utilización de placebo.
• Validez externa. Hay que tener en cuenta: criterios de selección, participación en el estudio, pérdidas prealeatorización y cumplimiento terapéutico.
• Relevancia clínica.

4. Ética del ensayo clínico.

Un ensayo clínico debe seguir los principios éticos:

• Principio de no maleficencia. Debe tener validez científica (hipótesis plausible, corrección metodológica y tamaño de la muestra) y un equipo investigador competente.
• Principio de justicia. Todos los pacientes que quieran participar pueden ser candidatos. Tenemos en cuenta: criterios de selección, poblaciones vulnerables, previsión de compensación por daños (seguro), y repercusión social y económica del ensayo.
• Principio de autonomía o respeto por las personas. Son necesarios el consentimiento informado  (donde encontramos voluntariedad, información y comprensión) y la confidencialidad.
• Beneficencia. Hay que tener en cuenta la relación beneficio/riesgo, con un riesgo no superior al mínimo.

A - Revisión de los ensayos clínicos.

La revisión de los ensayos clínicos es llevada a cabo por los Comités de Ética de Investigación: órgano colegiado competente para la valoración de proyectos de investigación y ensayos clínicos sobre seres humanos o su material biológico, y sobre animales con potencial aplicación a la práctica clínica. Pueden ser: por área hospitalaria, federales, estatales, departamentales o nacionales.

Los centros que realizan estudios de investigación biomédica con seres humanos o con su material biológico deben estar adscritos a un Comité de Ética para la Investigación incluido en su ámbito territorial. Lo mismo ocurre con los experimentos con animales que pueden ser llevados a la práctica clínica.

Los Comités Éticos para la Investigación están compuestos, como mínimo, por un médico, un farmacólogo clínico, un farmacéutico hospitalario, un licenciado en derecho con conocimientos de legislación sanitaria, un enfermero y una persona ajena a la profesión sanitaria. Además, está prohibido que el promotor del ensayo otorgue algún tipo de remuneración al comité o a cualquiera de sus miembros.

Las funciones de todo Comité Ético de Investigación son:

• Evaluar proyectos de investigación con humanos. Esta es la función más importante y viene dada por el carácter protector de la buena práctica clínica por parte de los comités.
• Establecer los aspectos éticos, metodológicos y legales de los protocolos normalizados de trabajo, que son las pautas a priori que debe respetar todo estudio de investigación.
• Hacer un seguimiento de los ensayos clínicos desarrollados en su área geográfica con el fin de garantizar el respeto a los derechos de las personas sometidas al estudio.
• Establecer el Consentimiento Informado y el uso de muestras biológicas en los ensayos clínicos siempre que la legislación lo requiera.
• Facilitar la formación continuada de los miembros del comité y de los investigadores adscritos al mismo.

B - Los niños en los ensayos clínicos

Los criterios que debe cumplir un protocolo de investigación en niños son:

• El proyecto debe ser científicamente válido y relevante.
• Hay que disponer de los resultados previos de estudios en animales, adultos y niños mayores, siempre que sea posible.
• Se debe minimizar el riesgo mediante procedimientos seguros y dirigidos al diagnóstico y tratamiento, siempre que sea posible.
• Se debe tomar las medidas necesarias para garantizar la confidencialidad de los datos y de la identidad de los niños y de sus padres.
• Se deben seleccionar a los sujetos de forma equitativa.
• El permiso debe ser dado por los padres, aunque en adolescentes, cuenta más la opinión de los mismos.

5. Fraude CIENTÍFICO:

No hace referencia a la investigación en sí, sino que se considera fraude la fabricación, falsificación y el plagio en la propuesta, ejecución o comunicación de los experimentos. Se excluyen los errores de juicio, los errores de registro, selección o análisis de datos, las divergencias de opiniones que afectan a la interpretación de los resultados, y las negligencias no relacionadas con el proceso de investigación. Los errores no se consideran fraude, ya que la diferencia es la intención.

6. Ética en las publicaciones científicas:

Se controla la autoría, la comunicación de los resultados, la actuación de los revisores/editores, la fragmentación de resultados, la omisión de información no conveniente y el sesgo de publicación, que es el hecho de no publicar los resultados que han salido negativos.

LA INVESTIGACIÓN EN EL CÓDIGO DE éTICA MÉDICA DEL bRASIL.

principios fundamentales:

XXIII - Cuando está involucrado en la producción de conocimiento científico, el médico actuará con exención e independencia, buscando el mayor beneficio para los pacientes y la sociedad.

XXIV - Siempre que participe en investigaciones que involucren seres humanos o cualquier animal, el médico respetará las normas éticas nacionales, así como protegerá la vulnerabilidad de los sujetos de la investigación.

XXV - En la aplicación de los conocimientos creados por las nuevas tecnologías, considerando sus repercusiones tanto en las generaciones presentes y en las futuras, el médico velará para que las personas no sean discriminadas por ninguna razón vinculada a la herencia genética, protegiéndolas en su dignidad, identidad e integridad.

XII - ENSEÑANZA Y BÚSQUEDA MÉDICA.

Es vedado al médico:

Art. 99. Participar en cualquier tipo de experiencia involucrando seres humanos con fines bélicos, políticos, étnicos, eugenésicos u otros que atenten contra la dignidad humana.

Art. 100. Dejar de obtener aprobación de protocolo para la realización de investigación en seres humanos, de acuerdo con la legislación vigente.

Art. 101. Dejar de obtener del paciente o de su representante legal el término de consentimiento libre y esclarecido para la realización de investigación envolviendo seres humanos, después de las debidas explicaciones sobre la naturaleza y las consecuencias de la investigación.

Párrafo unico. En el caso del sujeto de investigación ser menor de edad, además del consentimiento de su representante legal, es necesario su asentimiento libre y esclarecido en la medida de su comprensión.

Art. 102. Dejar de utilizar la terapéutica correcta, cuando su uso esté liberado en el País.

Párrafo unico. La utilización de terapia experimental es permitida cuando es aceptada por los órganos competentes y con el consentimiento del paciente o de su representante legal, adecuadamente esclarecidos de la situación y de las posibles consecuencias.

Art. 103. Realizar investigación en una comunidad sin antes informarla y aclararla sobre la naturaleza de la investigación y dejar de atender al objetivo de protección a la salud pública, respetando las características locales y la legislación pertinente.

Art. 104. Dejar de mantener independencia profesional y científica en relación a financiadores de investigación médica, satisfaciendo interés comercial o obteniendo ventajas personales.

Art. 105. Realizar investigación médica en sujetos que sean directa o indirectamente dependientes o subordinados al investigador.

Art. 106. Mantener vínculo de cualquier naturaleza con investigaciones médicas, involucrando seres humanos, que usen placebo en sus experimentos, cuando haya tratamiento eficaz y efectivo para la enfermedad investigada.

Art. 107. Publicar en su nombre trabajo científico del que no haya participado; se atribuye autoría exclusiva de trabajo realizado por sus subordinados u otros profesionales, aun cuando sean ejecutados bajo su orientación, así como omitir del artículo científico el nombre de quien de él haya participado.

Art. 108. Utilizar datos, informaciones o opiniones aún no publicados, sin referencia a su autor o sin su autorización por escrito.

Art. 109. Dejar de velar, cuando docente o autor de publicaciones científicas, por la veracidad, claridad e imparcialidad de las informaciones presentadas, así como dejar de declarar relaciones con la industria de medicamentos, órtesis, prótesis, equipos, implantes de cualquier naturaleza y otras que puedan configurar conflictos de intereses, aunque potencialmente.

Art. 110. Practicar la Medicina, en el ejercicio de la docencia, sin el consentimiento del paciente o de su representante legal, sin velar por su dignidad y privacidad o discriminando a aquellos que niegan el consentimiento solicitado.